Ghid de diagnostic și tratament în boala Parkinson.

01.11.2013 / Ministerul Sanatatii

Acest ghid a fost redactat la propunerea adunarii generale a Societatii de Neurologie din Romania de catre un grup de lucru desemnat de aceasta, alcatuit din Prof. Dr. Ovidiu Băjenaru, Prof. Dr. Lăcrămioara Perju-Dumbravă, Conf. Dr. Cristina Tiu si Sef lucrari Dr. Bogdan Ovidiu Popescu. Proiectul redactat de catre acest grup de lucru a fost initial publicat in Revista Romana de Neurologie si distribuit spre analiza tuturor membrilor SNR, care l-au analizat ulterior in dezbatere publica si l-au aprobat prin vot in unanimitate in Adunarea generala a Societatii de Neurologie din Romania din mai 2005. Aceasta forma a ghidului, publicata in volumul de Ghiduri de practica medicala ale SNR in 2005, a fost ulterior aprobata de catre Colegiul Medicilor din Romania in anul 2006.

In Adunarea generala a Societatii de Neurologie din Romania din mai 2009, in concordanta cu evolutia cunostintelor stiintifice si modificarile corespunzatoare din ghidurile similare internationale, in particular cu cele aprobate de catre Federatia Societatilor de Neurologie din Europa ( EFNS ), s-au dezbatut public  si aprobat prin consens modificarile din forma actuala a ghidului, in varianta prezentata mai jos. 

PARKINSONISMUL ȘI DIAGNOSTICUL BOLII PARKINSON

Boala Parkinson este a doua boală neurodegenerativă ca frecvență după boala Alzheimer. Ca regulă generală, vârsta de debut a bolii este între 40 și 70 ani, cu un vârf în decada a 6-a de vârstă, având o prevalență de circa 1% la vârsta de 65 ani și de 3,5% la 85 ani.

Sindromul parkinsonian, definitoriu din punct de vedere clinic pentru diagnostic, se poate întâlni în boala Parkinson primară și o serie de sindroame Parkinson-plus (sindroame parkinsoniene atipice). Studiile genetice din ultimii ani au identificat până în prezent 10 forme diferite monogenice de boală Parkinson, motiv pentru care cei mai mulți specialiști în domeniu preferă termenul de boala Parkinson primară în locul celui de boala Parkinson idiopatică (încă larg utilizat).

Parkinsonismul se caracterizează clinic prin orice combinație între tremor de repaus (cu frecvența de 4-7 cicli/s), bradi/hipokinezie, rigiditate musculară, posturi în flexie și fenomenede blocaj motor („freezing“).

Convențional, categoriile de boli în care apare parkinsonismul, se pot clasifica în:

• Boala Parkinson primară

• Sindroame Parkinson-plus (parkinsonism atipic)

– Paralizia supranucleară progresivă

– Atrofia multisistemică

– Sindromul Shy-Drager

– Degenerescența strio-nigrică

– Atrofia olivo-ponto-cerebeloasă

– Boala difuză cu corp Lewy

– Degenerescență corticobazală

• Parkinsonismul din alte boli heredodegenerative (în care acest sindrom nu este trăsătură clinică primară)

– Demența frontotemporală cu parkinsonism

– Sindromul „overlap“ Alzheimer-Parkinson

– Sindromul Parkinson-SLA-demență Guam

– Boala Huntington – varianta rigidă

– Boala Hallervorden-Spatz

• Parkinsonism secundar (consecință a unei leziuni cerebrale dobândite)

Toxic:

– MPTP (metil-4-fenil-tetrahidropirinina)

– Mangan

– Monoxid de carbon

Indus medicamentos:

– Neuroleptic

– Metoclopramid, proclorperazină

– Rezerpină

– Valproat

– Blocanți ai canalelor de calciu

Vascular:

– Lacune multiple în ganglionii bazali

– Boala Binswanger

– Hidrocefalii

– Traumatisme cranio-cerebrale

– Tumori

– Degenerescența cronică hepatocerebrală

– Boala Wilson

Boli infecțioase:

– Parkinsonismul postencefalitic

– Boala Creutzfeldt-Jakob

– Infecția HIV/SIDA

Din punct de vedere etiopatogenic, boala Parkinson primară este consecința unui proces degenerativ neuronal difuz al sistemului nervos central, în care primele leziuni apar în trunchiul cerebral inferior și care, progresând, determină la un moment dat o degenerescență și a celulelor dopaminergice din substanța neagră mezencefalică (pars compacta), suficient de mare pentru a dezorganiza sistemul de control al activității motorii de la nivelul ganglionilor bazali. În acest proces sunt afectate atât calea directă cât și, mai ales, cea indirectă de la nivelul circuitelor cortico-strio-palidale, cu implicarea (dezinhibiția) nucleului subtalamic Luys, având drept consecință o exacerbare a fenomenelor inhibitorii în circuitul palido-talamocortical. Fenomenele degenerative celulare care conduc la aceste modificări funcționale sunt determinate de alterări structurale ale unor proteine celulare, în unele cazuri printrun defect genetic demonstrat (ex. a-sinucleina, parkin, ubiquitin-carboxi-terminal-hidrolaza, DJ-1), alteori printr-un posibil factor toxic care conduce printr-o serie de verigi patogenice moleculare (incomplet identificate până în prezent, dar în care stress-ul oxidativ joacă un rol important), la moartea celulară prin apoptoză.

Prezența leziunilor degenerative în mod constant și în alte structuri neuronale decât în substanța neagră pars compacta explică de ce boala Parkinson primară, deși este definită printr-un tablou clinic caracteristic care afectează comportamentul motor, se însoțește și de alte tulburări neurologice (tulburări cognitive, alterări ale somnului, tulburări vegetative ș.a.).

Boala Parkinson primară este o afecțiune cu evoluție progresivă, care începe cu mulți ani înaintea debutului clinic și care are o evoluție continuă după aceea în următorii cca. 15 ani sau mai mult. Viteza de progresie este variabilă de la pacient la pacient.

Semnele clinice majore ale parkinsonismului sunt:

• tremorul de repaus cu o frecvență de 4-7 cicli/s.

• hipokinezia, definită ca o dificultate în inițierea actelor motorii, mai evidentă atunci când este necesară trecerea de la un anumit tip de mișcare la altul (care adesea nu se poate face decât după o perioadă de blocaj motor) și care determină un aspect global de „sărăcire“ a complexității comportamentului motor; forma extremă a hipokineziei este akinezia.

• bradikinezia, definită ca o scădere a vitezei de realizare a mișcărilor (lentoare); deoarece diferențierea clinică a hipokineziei de bradikinezie este uneori dificil de realizat, ele reprezentând caracteristici ale actului motor care se întrepătrund în mare măsură, în practica clinică se folosește adesea doar termenul de bradikinezie, cu sens mai larg (care include de fapt și caracteristicile hipokineziei – v. scala UPDRS).

• rigiditatea musculară caracteristică parkinsonismului, cu fenomenul de roată dințată.

• postura în flexie și mersul cu pași mici, cu viteză variabilă, uneori cu fenomene de freezing și căderi frecvente.

Alte semne clinice sugestive pentru parkinsonism (facies hipomimic, micrografie, hipofonie, diminuarea mișcărilor automate, postura caracteristică a mâinii ș.a.) sunt sugestive pentru diagnostic, în particular în formele clinice de debut, dar numai dacă se asociază unuia sau mai multor semne majore.

Un aspect extrem de important este acela că debutul clinic al bolii Parkinson este de regulă unilateral, iar, în timp, semnele clinice se extind și se agravează și controlateral (astfel încât fie un debut de sindrom parkinsonian simetric, fie un parkinsonism care în timp rămâne unilateral, ridică serios problema unei alte etiologii).

Examenele paraclinice uzuale, în particular imagistica convențională (tomodensitometrie, IRM), nu pun de regulă în evidență modificări caracteristice bolii Parkinson, dar ele trebuie obligatoriu efectuate pentru stabilirea diagnosticului inițial, deoarece sunt extrem de utile pentru excluderea altor afecțiuni care se includ în diagnosticul diferențial (procese expansive intracraniene, leziuni vasculare, alte boli neurodegenerative ș.a.). În ultimii ani, se folosesc din ce în ce mai multe metode radioizotopice specifice, dar nu în practica clinică de rutină, ci atunci când examenul clinic șI explorările uzuale nu reușesc să certifice diagnosticul pozitiv, respectiv PET cu 18F-fluorodopa și mai ales SPECT cu beta-CIT. Aceste metode radioizotopice  sunt greu accesibile în prezent în țara noastră.

Pentru diagnosticul pozitiv al bolii Parkinson , Societatea de Neurologie din România recomandă criteriile “UK Parkinson's Disease Society Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria “, unanim acceptate în prezent pe plan internațional :

•         Criterii de confirmare

      - Bradikinezie

        si cel putin unul dintre:

       - Rigiditate musculară

      - Tremor cu frecvența de 4-6 Hz

      - Instabilitate posturală (ne-cauzată de o disfuncție  primară vizuala, vestibularăcerebeloasă sau proprioceptivă)

•         Criterii de susținere

      ( cel putin 3, pentru BP definita )

      - debut unilateral

      - tremor de repaus

      - evoluție progresivă

      - asimetrie persistentă ( mai accetuat pe partea de debut )

      - răspuns excelent la l-DOPA

      - coree severă indusă de l-DOPA

      - responsivitate le l-DOPA cel putin 5 ani

       - evoluție clinică >/= 10 ani             

•         Criterii de excludere

      - AVC repetate cu sd. parkinsonian treptat evolutiv

      - Istoric de TCC repetate

      - Istoric definit de encefalită

      - Crize oculogire

      - Tratament neuroleptic la debutul simptomelor

      - Remisiune susținută

      - Simptome strict unilaterale dupa 3 ani

       - Paralizie supranucleara a privirii

      - Semne cerebeloase

      - Afectare vegetativă severă precoce

      - Demența severă precoce cu tulburări de limbaj, memorie și de praxie

      - Semn Babinski

      - CT: tumoră cerebrală / hidrocefalie comunicantă

      - Răspuns negativ la doze mari de levodopa

  ( dacă se exclude un sd. de malabsorbție )

      - Expunere la MPTP

 

DIAGNOSTICUL DIFERENȚIAL CU PARKINSONISMUL ATIPIC

1. Atrofia multisistemică este o sinucleinopatie care afectează mai multe sisteme: nigrostriat, cerebelul și sistemul vegetativ, având drept manifestări clinice tablourile clasice de degenerescență strio-nigrică (manifestată prin parkinsonism neresponsiv sau puțin responsiv la levodopa), ataxie olivo-ponto-cerebeloasă non-familială și sindrom Shy-Drager. Aceste manifestări clinice pot să apară izolat sau în asociere între ele în oricare combinație. Examenul IRM poate pune în evidență modificări caracteristice acestei afecțiuni.

2. Boala difuză cu corpi Lewy este o entitate care face parte din spectrul de afecțiuni înrudite cu boala Parkinson, care asociază tabloului parkinsonian tulburări cognitive cu evoluții spre demență cu apariție precoce (spre deosebire de boala Parkinson primară în care demența poate să apară după mai mulți ani de evoluție clinică), tulburări comportamentale, frecvent halucinații vizuale, fluctuații ale semnelor clinice, tulburări semnificative de somn.

3. Paralizia supranucleară progresivă (boala Steele-Richardson-Olszewsky) asociază tulburări de echilibru și căderi frecvente precoce, tendința la retropulsiune, distonie axială, anomalii oculomotorii (abolirea precoce a nistagmusului optokinetic, abolirea precoce a mișcărilor conjugate reflexe – în particular verticale în jos, cu păstrarea mai îndelungată a mișcărilor conjugate voluntare).

4. Degenerescența cortico-bazală asociază sindromului parkinsonian manifestări de tip cortical: apraxie, tulburări senzitive corticale, mișcări involuntare secundare tulburărilor de percepție corticală a schemei corporale.

Din punct de vedere etiopatogenic unele dintre aceste afecțiuni sunt sinucleinopatii (boala Parkinson, atrofia multisistemică), altele sunt tauopatii (paralizia supranucleară progresivă, degenerescența cortico-bazală).

Un test important, deși nu patognomonic, în diagnosticul diferențial al parkinsonismului, îl constituie proba la levodopa, care determină întotdeauna o ameliorare semnificativă a simptomalogiei în boala Parkinson primară. Uneori însă ameliorări ale simptomalogiei pot să apară inconstant, dar înșelător și în unele forme de parkinsonism atipic (în particular în atrofia multisistemică).

O dată stabilit diagnosticul de boală Parkinson este recomandabil să se facă și o evaluare cantitativă a severității bolii, ceea ce va permite o supraveghere mai riguroasă atât a evoluției, cât și a răspunsului terapeutic.

Există în prezent 2 tipuri principale de scale de evaluare: o categorie realizează o măsurare cantitativă a modificărilor neurologice și a impactului acestora asupra calității vieții zilnice (scala UPDRS), iar o a doua categorie realizează o evaluare globală funcțională a gradului de severitate a bolii (scala Hoehn & Yahr modificată ș.a.).

Diagnosticul de boală Parkinson poate fi suspicionat de medicul de medicină primară, dar certificarea sa trebuie să aparțină medicului neurolog (specialist sau primar). Pentru aceasta nu este absolut necesară internarea pacientului, medicul neurolog din ambulatoriu având competența necesară; internarea într-o secție de neurologie se impune doar dacă în serviciul ambulatoriu nu există toate dotările necesare pentru realizarea unui diagnostic diferențial și pozitiv corect, sau dacă există alte probleme medicale (comorbiditate, răspuns terapeutic inadecvat ș.a.) care necesită competența neurologului de spital.

O dată diagnosticul pozitiv realizat și după ce s-a stabilit o schemă terapeutică optimă, pacientul cu boală Parkinson poate rămâne în urmărirea medicului de familie, urmând ca acesta să îl trimită spre medicul neurolog atunci când apar modificări în evoluția bolii care implică o reevaluare (agravarea simptomalogiei, apariția unor complicații legate de boala Parkinson și tratamentul ei, sau probleme de comorbiditate etc.).

TRATAMENTUL BOLII PARKINSON

Opțiunile terapeutice existente în prezent pot fi clasificate după cum urmează:

A. dopaminergice – forme de terapie care cresc transmiterea dopaminergică prin:

a. creșterea concentrației dopaminei sinaptice (levodopa);

b. utilizarea de agoniști dopaminergici (ergolinici sau nonergolinici, având selectivitate diferită pentru subtipurile de receptori de dopamină);

c. creșterea eliberării de dopamină în fanta sinaptică;

d. blocarea recaptării de dopamină;

e. inhibiția degradării dopaminei (inhibitorii de monoaminoxidază, MAO și inhibitorii de catecol-O-metil-transferază);

B. nondopaminergice – prin anticolinergice și medicamente care modifică activitatea sinaptică a altor neurotransmițători (serotonină, glutamat, noradrenalina, GABA).

C. neuroprotectoare – unele dintre medicamentele de mai sus, pot avea, cel puțin teoretic, și efecte neuroprotectoare.

D. terapii medicamentoase în dezvoltare (nu vor fi comentate în acest ghid decât cel mult tangențial, deoarece nu sunt înregistrate oficial pentru practica medicală curentă).

E. intervenții chirurgicale

a. ablative (cu tendința de a fi din ce în ce mai puțin utilizate).

b. stimulare cerebrală profundă (din ce în ce mai mult folosită, cu rezultate promițătoare).

c. de transplant celular (doar în studii de cercetare experimentală și clinică).

Dintre posibilitățile terapeutice menționate mai sus, în prezent în țara noastră sunt accesibile următoarele forme:

Terapia cu inhibitor selectiv MAO-B (selegilina, rasagilina)

Selegilina are efecte simptomatice antiparkinsoniene demonstrate, dar inferioare levodopei și agoniștilor dopaminergici. Efectele sale neuroprotectoare, presupuse teoretic, nu au fost validate în studiile clinice pe termen lung. Selegilina este administrată în doză de 10 mg/zi (5 mg de 2 ori pe zi) și este în general bine tolerată ca monoterapie. Față de această doză optimă, nu se recomandă creșterea dozei, deoarece cantitățI mai mari de selegilină au efecte inhibitorii și asupra MAO-A, influențând metabolizarea și a altor monoamine cerebrale, ceea ce nu este de dorit. Metaboliții amfetaminici ai selegilinei pot induce insomnie, motiv pentru care, de obicei, medicamentul nu este indicat a fi administrat seara. Pe parcursul evoluției bolii, când selegilina este combinată cu levodopa, mai ales la vârstnici, se pot dezvolta efecte secundare dopaminergice (diskinezie și tulburări psihice). Pentru a le evita, se indică utili zarea de doze reduse. O mențiune aparte trebuie făcută cu privire la interacțiunile medicamentoase cu risc de reacții adverse severe în cazul asocierii selegilinei cu meperidina șI cu inhibitorii selectivi de recaptare a serotoninei (antidepresive care în afara acestei asocieri pot fi folosite la parkinsonieni).

Rasagilina este un inhibitor de MAO-B dezvoltat ulterior selegilinei care are efect simptomatic similar selegilinei (Parkinson Study Group 2002) dar în plus conferă un declin funcțional mai lent, ceea ce sugerează un efect neuroprotector (Olanow et al., 2009).

Terapia cu agoniști dopaminergici

Studiile clinice cu agoniști dopaminergici, în special nonergolinici, arată că inițierea tratamentului cu agoniști dopaminergici, în special nonergolinici (pramipexol, ropinirol, rotigotină) pe lângă efectul potențial neuroprotector (nedemonstrat clinic, ci numai experimental și presupus datorită modificărilor imagistice radioizotopice din unele studii clinice) permite amânarea cu luni/ani a introducerii levodopa. Pe parcursul evoluției bolii, asocierea agoniștilor dopaminergici cu preparatele de levodopa ameliorează funcția motorie și permite reducerea dozelor de levodopa.

Pentru pacienții cu boala Parkinson în stadiile 1 și 2 (Hoehn & Yahr), monoterapia cu agonist dopaminergic cu viață plasmatică îndelungată sau cu eliberare prelungită poate determina efecte antiparkinsoniene motorii comparabile cu cele obținute prin administrarea de levodopa cu o durată de 3-5 ani (pentru unii pacienți chiar mai mult timp) și mai ales reduce semnificativ riscul complicațiilor motorii (care sunt determinate de stimularea dopaminergică pulsatilă, discontinuă, produsă de medicamente cu timp de înjumătățire scurt, precum levodopa). Din acest motiv, agoniștii dopaminergici au în principal rolul de a contracara efectele pe termen lung ale terapiei cu levodopa. Ei nu necesită pentru activitate conversia în terminațiile presinaptice ale neuronilor nigrici, scurtcircuitând astfel neuronii degenerați, acționând direct asupra receptorilor dopaminici. Astfel, agoniștii dopaminergici pot continua să fie eficienți și în boala Parkinson avansată, atunci când complementul normal de neuroni nigrostriatali dopaminici este substanțial distrus.

Mulți dintre agoniștii dopaminergici au o durată de acțiune mult mai lungă și clinic mai relevantă decât răspunsul de „scurtă durat㓠obținut în terapia cu levodopa, fiind posibilă țintirea, cu medicamente selective, a subpopulațiilor certe de receptori dopaminergici. Aceasta contrastează cu stimularea generalizată, dar pulsatilă, a receptorilor dopaminergici realizată de administrarea de levodopa.

De menționat faptul că agoniștii dopaminergici nu sunt metabolizați pe căi oxidative. Din acest motiv, ei nu generează metaboliți radicali liberi oxidativi cu potențial toxic. Levodopa, în schimb, este supusă atât dezaminării oxidative cât și autooxidării, având o contribuție potențială la stresul oxidativ (presupusă doar în unele condiții experimentale diferite biologic de condițiile in vivo), dar nedemonstrată în studiile clinice.

În concluzie, argumentele pentru inițierea terapiei antiparkinsoniene cu agoniști dopaminergici sunt următoarele:

• în stadiile precoce ale bolii Parkinson, agoniștii dopaminergici au un efect antiparkinsonian comparabil cu levodopa, dar reduc riscul de complicații motorii comparativ cu levodopa;

• pacienții pot fi capabili să mențină monoterapia cu agonist dopaminergic câțiva ani;

• pe parcursul evoluției bolii, suplimentarea cu levodopa furnizează beneficii comparabile cu monoterapia cu levodopa, dar cu reducerea riscului de complicații motorii;

• efecte potențial neuroprotectoare.

Introducerea în tratament a unui agonist dopaminergic este în strânsă corelație cu:

• vechimea bolii Parkinson,

• forma de manifestare clinică,

• evoluția anterioară (cu sau fără tratament).

Decizia privind alegerea agentului medicamentos este individuală și trebuie să țină seama de vârstă și de costul tratamentului. Vârsta indicată este sub 65-70 de ani, atât pentru utilizarea agoniștilor dopaminergici ca terapie de primă intenție cât și în utilizarea lor ca terapie adjuvantă. Aceasta rezultă din faptul că, la vârstnici, agoniștii dopaminergici pot avea efecte nedorite asupra SNC (îndeosebi fenomene halucinatorii și somnolență diurnă). Inițial, dozele de agonist dopaminergic trebuie să fie mici, creșterea lor urmând să se facă progresiv. Dacă dozajul inițial al agonistului dopaminergic este extrem de agresiv, se pot declanșa efecte adverse consecutive, intolerabile. În consecință, pacientul poate renunța la terapie, argumentând „intoleranța“ la agentul introdus. Totodată, dozajul inadecvat al agonistului dopaminergic nu va putea controla simptomatologia și va crea falsa impresie a lipsei de eficiență a agentului introdus. Agoniștii dopaminergici de ultimă generație, cu eliberare controlată, au avantajul unei titrări mai rapide.

Cele mai frecvente efecte secundare ale agoniștilor dopaminergici sunt cele mediate de stimularea receptorilor dopaminergici:

• greață,

• vărsături,

• hipotensiune ortostatică,

• vise strălucitoare, colorate,

• psihoză (cu halucinații și iluzii),

• tendința la adormire bruscă în timpul zilei.

Diskineziile pot să apară și la tratamentul cu agoniști dopaminergici, dar majoritatea au un potențial redus de a induce mișcări coreice și distonice, în comparație cu levodopa. Nu există dovezi evidente că efectele adverse legate de stimularea dopaminergică diferă între diferiții agoniști dopaminergici când sunt utilizați în doze echipotente.

Clasa de derivați de tip ergolinic (derivați de secară cornută), care include bromocriptina și cabergolina, este asociată cu un spectru de sindroame inflamatoare și fibrotice (pulmonare, retroperitoneale, ș.a.). Complicația pleuro-pulmonară în cadrul terapiei pe termen lung cu un agonist dopaminergic de tip ergolinic are o incidență estimată la 2-6%. În urma întreruperii medicației, în majoritatea cazurilor, se poate produce rezoluția simptomatologiei. La pacienții la care regresia simptomelor este incompletă, simptomele definitive pot crea deficiențe respiratorii. Aceste efecte adverse au făcut ca agoniștii de tip ergolinic să nu mai fie prescriși în mod curent.

Eficiența agoniștilor dopaminergici scade în timp. În medie, după 1-2 ani de monoterapie, e posibil ca simptomele parkinsoniene să nu mai poată fi controlate satisfăcător, devenind necesară introducerea levodopei. Înainte de a introduce tratamentul cu levodopa, e preferabil să se maximizeze efectul obținut cu agonistul dopaminergic instituit.

Se sugerează că e bine ca tratamentul cu levodopa să fie întârziat cât mai mult posibil la pacienții mai tineri, dacă necesitățile funcționale impuse de activitatea socio-profesională o permit, iar atunci când devine necesară introducerea levodopa, aceasta să se facă gradat și cu doze mici.

Terapia combinată permite obținerea unor efecte antiparkinsoniene adecvate cu doze minime de levodopa. În acest fel, doza cumulativă de levodopa și riscul dezvoltării complica-țiilor motorii sunt reduse, fără a se compromite nivelul controlului parkinsonian.

Dacă introducerea agonistului dopaminergic se face după inițierea terapiei cu levodopa, doza de levodopa poate fi redusă în timp. Anticipând efectele adverse ale levodopa, dacă se reduce doza de levodopa de la începutul administrării terapiei combinate și tratamentul cu agonist dopaminergic se inițiază cu doze mici, efectele antiparkinsoniene pot fi minime. Din acest motiv, atitudinea cea mai benefică este de a amâna reducerea dozei de levodopa, până la apariția efectelor adverse, care în majoritatea cazurilor sunt reprezentate de accentuarea diskineziilor (tabelul 1).

Tabelul 1 Motive de eșec al tratamentului cu un agonist dopaminergic

Atitudine

Efect

 

Inițierea terapiei

cu doze mari de AD

 

Efecte adverse intolerabile

 

Doze de întreținere

subterapeutice

 

Lipsa controlului asupra

simptomatologiei

Reducerea prematură a

dozelor de levodopa

 

Lipsa controlului asupra

simptomatologiei

 

Terapia cu agenți anticolinergici

Agenții anticolinergici exercită efect mai ales asupra tremorului. Din acest motiv pot fi utilizați la pacienții tineri cu BP (în general sub 60 de ani), la care aspectul clinic este dominat de tremor și funcțiile cognitive sunt intacte. Medicamentele anticolinergice influențează mai puțin rigiditatea, akinezia, tulburările de mers sau modificările reflexelor posturale. Dozele zilnice obișnuite de trihexifenidil (Romparkin) și de biperiden (Akineton) sunt de 4-8 mg/zi. Foarte rar, creșterea acestor doze este benefică.

Efectele adverse cele mai importante sunt: tulburările de memorie, confuzia, halucinațiile, sedarea, disforia. Deși ele apar mai ales la persoanele vârstnice, o serie de studii atestă faptul că și pacienții tineri fără tulburări cognitive evidente pot prezenta disfuncții neuropsihiatrice în timpul tratamentului cu medicamente anticolinergice. Din aceste motive, mai ales la pacienții vârstnici, la care este recomandabil să se evite pe cât posibil aceste medicamente, înainte de începerea tratamentului sunt considerate utile evaluarea cognitivă, consemnarea antecedentelor psihiatrice, determinarea presiunii arteriale în clino- și ortostatism.

Efectele adverse periferice ale anticolinergicelor sunt: uscăciunea gurii, tulburări de vedere, constipație, grețuri, retenție urinară, tulburări de deglutiție, tahicardie, urticarie și rash-uri alergice, reacții de fotosensibilitate, cauzând arsuri și roșeață la expuneri la soare minime.

Agenții anticolinergici sunt contraindicați la pacienții cu glaucom cu unghi închis. Pacienții cu glaucom cu unghi deschis trebuie examinați regulat din punct de vedere oftalmologic.

La pacienții cu hipertrofie de prostată, administrarea agenților anticolinergi poate determina apariția retenției urinare, iar la pacienții vârstnici sau la cei cu deteriorare cognitivă poate determina stări confuzive.

La pacienții cu astm bronșic sau bronhopneumopatie cronică obstructivă, anticolinergicele pot crește vâscozitatea secrețiilor bronșice, agravând dificultățile respiratorii.

La pacienții cu tahicardie, disritmii cardiace, hipotensiune, hipertensiune, hipertiroidism, boală coronariană sau insuficiență cardiacă congestivă, anticolinergicele trebuie utilizate cu atenție.

Agenții anticolinergici trebuie utilizați cu precauție la pacienții cu ulcer gastric, reflux esofagian sau hernie hiatală asociată cu esofagită de reflux, deoarece aceste medicamente pot prelungi timpul de evacuare gastrică, diminua motilitatea gastrică și reduce presiunea sfincterului esofagian inferior.

Folosirea anticolinergicelor necesită precauție și la pacienții cu scaune diareice, deoarece acestea pot reprezenta un semn posibil de obstrucție intestinală incompletă. Aceeași precauție trebuie avută și la pacienții cu colită ulcerativă moderată.

În concluzie, datorită numeroaselor efecte adverse asociate utilizării medicației anticolinergice, aceasta este tot mai puțin utilizată, mai ales la pacienții vârstnici.

În cazul în care a fost utilizată, în momentul deciziei de retragere a terapiei anticolinergice, aceasta trebuie făcută treptat. În felul acesta se evită efectele de sevraj și de exacerbare acută a semnelor parkinsoniene, chiar și la pacienții care par să nu reacționeze clinic.

Terapia cu amantadină

Amantadina este eficace în special în ceea ce privește reducerea rigidității și bradikineziei, fiind utilizată în tratamentul pacienților cu boala Parkinson la debut, pentru a amâna tratamentul cu levodopa și în ideea unei posibilitățI de a furniza efecte neuroprotectoare. În plus, este demonstrat astăzi că amantadina este un medicament foarte util în prevenția și tratamentul diskineziilor induse de levodopa. Mecanismele de acțiune ale amantadinei, multă vreme incomplet cunoscute, constau în creșterea eliberării de dopamină din terminațiile presinaptice, efecte anticolinergice (deșI evidențiate doar in vitro la doze mult mai mari decât cele terapeutice) și mai ales efect de antagonizare a receptorilor pentru glutamat de tip NMDA. În comparație cu anticolinergicele, amantadina s-a dovedit mai eficientă în ceea ce privește reducerea rigidității și a akineziei, dar mai puțin eficientă în efectul asupra tremorului.

Tratamentul se inițiază cu doze de 100 mg zilnic timp de o săptămână, urmat de creșterea dozei. Doza medie la adult este de 100 mg de 2 ori pe zi. Dozele mai mari nu par să aducă beneficii suplimentare și cresc posibilitatea efectelor adverse, mai ales riscul disfuncțiilor cognitive. Întreruperea tratamentului cu amantadină se face treptat, pentru a evita agravarea simptomelor parkinsoniene.

 Cele mai frecvente efecte adverse sunt: greață, anorexie, nervozitate, fatigabilitate, depresie, iritabilitate, insomnie, psihoze, anxietate, confuzie, tulburări de memorie, halucinații. Confuzia, halucinațiile, insomnia și coșmarurile pot determina întreruperea tratamentului cu amantadină. Ele se manifestă mai frecvent la pacienții vârstnici, dar pot apărea la orice vârstă.

Efectele adverse periferice includ livedo reticularis șI edeme la nivelul gleznei. Ele sunt rar suficient de severe pentru a determina întreruperea tratamentului.

Alte reacții adverse, mai puțin frecvente, includ crize epileptice, insuficiență cardiacă congestivă, hipotensiune ortostatică, edeme, leucopenie, dermatită, fotosensibilitate, gură uscată, rash, retenție urinară, constipație și vomă. Se pare că uscăciunea gurii, tulburările de vedere și retenția urinară sunt legate de efectele periferice anticolinergice ale amantadinei. 

Toxicitatea SNC apare mai probabil când amantadina este utilizată în asociere cu alte medicamente antiparkinsoniene. Unii pacienți pot prezenta o agravare dramatică a simptomatologiei parkinsoniene la întreruperea tratamentului cu amantadină. Aceasta poate apărea chiar dacă nu s-a evidențiat nici un beneficiu clinic. Din aceste motive, tratamentul cu amantadină trebuie întrerupt treptat.

În timpul tratamentului cu amantadină trebuie urmărită apariția oricăror reacții adverse în special din partea SNC (confuzie, tulburări de memorie, halucinații, amețeli, depresie) și orice afectare renală. Folosirea amantadinei necesită precauție la pacienții vârstnici și la cei cu istoric de insuficiență cardiacă congestivă, afecțiuni renale, boli hepatice, tulburări psihice, dermatită eczematoidă recurentă, crize epileptice.

În asociere cu anticolinergice, amantadina poate determina augmentarea efectelor adverse anticolinergice.

Terapia cu levodopa

Cea mai mare parte a pacienților parkinsonieni prezintă la administrarea de levodopa o ameliorare inițială stabilă a simptomatologiei. În funcție de inhibitorul de decarboxilază conținut, există două categorii de produse de levodopa, sub diverse prezentări posologice unitare sau galenice (de ex. forme cu eliberare controlată). Astfel, asocierea benserazidă + levodopa în proporție de 1/4 se găsește în preparatul Madopar. Acesta este disponibil în doze de 12,5/50, 25/100 și 50/ 200 mg (prima cifră reprezentând doza de benserazidă, a doua cifră reprezentând doza de levodopa). Există și o formă dispersabilă de Madopar (25mg benserazidă/100 mg levodopa) și o formă cu eliberare controlată: Madopar HBS (Hydrodynamically Balanced System – 50 mg benserazidă/ 200 mg levodopa). Asocierea levodopa + carbidopa se găsește în posologii de 25/100 și 25/250 (prima cifră reprezentând doza de carbidopa, a doua reprezentând doza de levodopa, în preparate ca Nakom, Sinemet, Zimox).

Administrarea lor se poate iniția cu doze de 50 mg levodopa p.o, de 3 ori pe zi, înainte de mese. Doza se va crește treptat la 100 mg de 3 ori pe zi după 1-2 săptămâni, în funcție de răspuns. Trebuie acordată o atenție sporită ajustării dozelor. Creșterea bruscă a dozelor poate produce complicații neuropsihiatrice, în timp ce scăderea bruscă poate să ducă la un sindrom akinetic rigid acut, cu probleme îngrijorătoare de tipul imobilității șI riscul precipitării sindromului neuroleptic malign-like. De obicei, nu există diferențe între preparatele de levodopa. La unii pacienți sunt necesare doze mari pentru a controla corespunzător simptomele. Creșterea dozei totale zilnice și a frecvenței administrării lor este necesară, în evoluție, la majoritatea pacienților.

Reacțiile adverse produse de levodopa sunt dependente de doză și reversibile. Cele mai frecvente sunt manifestările gastrointestinale: greață, vărsături și anorexie. Levodopa poate produce de asemenea hipotensiune ortostatică, precum șI reacții adverse cardiovasculare mai puțin frecvente ca: palpitații, tahicardie, disritmii și creșteri ale valorilor tensiunii arteriale. Din punct de vedere biochimic, rar se pot înregistra efecte hematologice, de regulă moderate: leucopenie, granulocitopenie, trombocitopenie, anemie hemolitică, scăderea hemoglobinei și hematocritului, creșteri tranzitorii ale transaminazelor, fosfatazei alcaline, ureei și creatininei. Datorită faptului că levodopa interacționează semnificativ cu aminoacizii alimentari atât în mecanismul de absorbție intestinală cât și în cel de străbatere a barierei hematoencefalice, la unii pacienți, eficacitatea sa poate scădea. Astfel, dacă răspunsul terapeutic al pacientului se deteriorează în mod regulat după mese, acesta trebuie sfătuit să reducă ingestia de proteine la mesele din timpul zilei, concentrându-le la masa de seară. De asemenea, în măsura în care este tolerată, administrarea levodopei e indicat să se facă cu o oră înainte sau după masă. De asemenea, suplimentarea cantității de piridoxină (vitamina B6) în regimul de alimentație reduce eficacitatea levodopei.

Greața, efect secundar frecvent întâlnit mai ales la începutul terapiei cu levodopa (sau alt agent dopaminergic precum agoniștii de receptori), urmată uneori de vărsături, poate fi evitată prin administrarea de domperidonă, un antagonist de receptor dopaminergic periferic (care nu trece bariera hematoencefalică, fiind lipsit astfel de efecte centrale), în doze de 10-20 mg, cu 30 de minute înaintea ingerării preparatului de levodopa.

Levodopa necesită o urmărire atentă la pacienții cu: hiperfuncție tiroidiană, glaucom cu unghi îngust netratat, disritmii post-infarct de miocard, istoric de ulcer gastric, osteomalacie, psihoză, astm bronșic sau emfizem pulmonar, boli severe cardiovasculare, pulmonare, renale, hepatice sau endocrine.

Cele mai serioase interacțiuni ale levodopei apar în combinația cu inhibitorii MAO (cu excepția inhibitorilor selectivi MAO-B), existând riscul crizelor hipertensive.

Levodopa poate potența efectele simpaticomimeticelor, motiv pentru care administrarea concomitentă impune pe lângă o supraveghere atentă și reducerea dozelor agentului simpaticomimetic.

Antipsihoticele clasice (fenotiazine, butirofenone etc.) scad eficacitatea levodopei, deoarece sunt antagoniști ai receptorilor dopaminergici, în general neselectivi sau cu o oarecare selectivitate chiar asupra receptorilor de tip D2. Dintre antipsihoticele atipice, numai clozapina și quetiapina și-au demonstrat utilitatea la pacienții cu boala Parkinson, deoarece au efecte antipsihotice importante (extrem de importante la pacienții care fac complicații psihiatrice de acest fel) fără să agraveze simptomatologia parkinsoniană. Alte neuroleptice atipice precum olanzapina și risperidona pot agrava simptomatologia parkinsoniană, așa cum au demonstrat analizele studiilor clinice realizate până în prezent.

Cele mai importante probleme pe care le ridică tratamentul cu levodopa în timp sunt reprezentate însă de fluctuațiile motorii (și non-motorii) și diskineziile induse de această substanță.

Complicațiile motorii în boala Parkinson se pot astfel clasifica după cum urmează:

În relație cu tratamentul:

• Fluctuațiile motorii

– fenomenul „wearing-off“

– fenomenul „on-off“

– fenomenul „delayed-on“

– fenomenul „no-on“ (eșec de doză)

• Diskinezii

– de vârf de doză

– difazice

– distonia perioadei „off“

De asemenea, există o serie de alte efecte secundare dopaminergice motorii care nu se încadrează în categoria diskineziilor și fluctuațiilor motorii – ținând seama de mecanismul lor de producere – dar care, clinic, se pot suprapune peste acestea (mișcări coreice, stereotipii motorii, mioclonii, distonie, akatisie); diferențierea nu este numai teoretică, fiind importantă și din punctul de vedere al soluțiilor medicale de corectare a lor (vezi mai jos subcapitolul privind tratamentul pacienților cu boala Parkinson avansată).

Rezultă de aici că trebuie diferențiate complicațiile bolii induse de tratamentul dopaminergic de manifestarile datorate extensiei leziunilor degenerative și la alte structuri neuronale din trunchiul cerebral, în procesul evolutiv natural al bolii. Mai mult decât atât, experții în domeniu sunt de acord astăzi că și alte complicații non-motorii care apar în timp la pacienții tratați cu levodopa sunt echivalente din punct de vedere patogenic cu fluctuațiile motorii; este vorba despre fluctuații non-motorii, în relație cu levodopa: durerea, akatisia, depresia, anxietatea, panica, disfonia, tulburari vegetative.

Analiza retroactivă a experienței internaționale acumulate de la introducerea în terapie a levodopei, în urmă cu peste 40 ani, și până în prezent a putut pune în evidență o serie de factori de risc pentru apariția complicațiilor motorii și nonmotorii, dintre care un rol major îl au:

• durata bolii: cu cât este mai îndelungată, cu atât riscul de apariție a fluctuațiilor și diskineziilor este mai mare;

• doze zilnice de levodopa (> 300-600 mg);

• severitatea bolii: cu cât este mai mare la debut, cu atât riscul este mai mare;

• debutul precoce al b. Parkinson (40-47 ani).

Baza fiziopatologică a fluctuațiilor de tip wearing-off șI on-off este determinată de procesul de degenerescență continuă a terminațiilor dopaminergice nigrostriate care, în timp, scad din ce în ce mai mult capacitatea de stocare a levodopei șI transformarea ei la acest nivel în dopamină, astfel că, la un moment dat, durata efectului clinic al unei doze de levodopa se apropie din ce în ce mai mult de particularitățile farmacologice ale acesteia, respectiv de timpul de înjumătățire în circulație, care este în jur de 2,5 ore. În schimb, fluctuațiile de tip delayed-on și no-on sunt determinate de tulburările de motilitate digestivă, manifestate prin prelungirea timpului de evacuare gastrică, ceea ce antrenează o întârziere și o scădere importantă a absorbției medicamentului administrat oral.

Diskineziile induse de levodopa recunosc o cu totul altă fiziopatologie, ele fiind consecința unor alterări metabolice neuronale și de transmisie sinaptică extrem de complexe, care afectează și alte sisteme de neurotransmițători (în particular cele glutamatergice și enkefalinergice) șI modifică sistemele de semnalizare normală la nivelul circuitelor, direct și mai ales indirect, de la nivelul conexiunilor strio-palido-talamo-corticale.

Toate aceste modificări structurale și funcționale responsabile de apariția fluctuațiilor și diskineziilor recunosc drept cauză majoră stimularea discontinuă, pulsatilă, produsă de agenții dopaminergici cu timp scurt de viață plasmatică, precum levodopa standard.

Terapia cu inhibitorii de catecol-O-metiltransferază (COMT)

Inhibiția COMT împiedică degradarea levodopei după absorbția intestinală, ameliorând penetrarea acesteia prin bariera hematoencefalică. Totodată, crește timpul de înjumătățire a levodopei și prelungește efectul său clinic. Datorită acestor proprietăți ale inhibitorilor COMT, administrarea lor concomitentă cu levodopa determină creșterea concentrațiilor de levodopa dintre doze. Nivelurile de levodopa sunt menținute la valori medii, reducându-se astfel vârfurile nivelurilor maxime. În felul acesta, curba nivelurilor plasmatice de levodopa devine mai netedă, mai plană, iar disponibilitatea levodopa este mărită și continuă, comparativ cu disponibilitatea levodopa în monoterapie. S-a constatat clinic și experimental că obținerea unei astfel de concentrații plasmatice care să se apropie de o stimulare dopaminergică cât mai continuă se poate realiza prin administrare a cel puțin 4 prize de levodopa asociată cu entacapone.

Entacapone reprezintă inhibitorul COMT (I-COMT) de elecție. Entacapone se administrează în doze de 200 mg cu fiecare doză de levodopa, fără a depăși o doză zilnică totală de 1600 mg. Efectele adverse asociate sunt în primul rând dopaminergice (diskinezie, diaree, grețuri, vărsături, hipotensiune și probleme neuropsihiatrice). Ele reflectă creșterea disponibilității de levodopa la nivel cerebral și tind să apară în primele zile ale tratamentului cu I-COMT, putând fi în general controlate prin scăderea dozei de levodopa cu aproximativ 15-30%.

Preparatul de levodopa care asociază în același comprimat levodopa+carbidopa+entacapone se numește Stalevo, acesta demonstrând aceeași eficiență clinică ca și în cazul asocierii între un preparat de levodopa standard

 (+ inhibitor de decarboxilază) și entacapone.

În caz de agravare a diskineziilor, după introducerea inhibitorului COMT se poate recurge la:

• reducerea uneia sau a tuturor dozelor zilnice de levodopa;

• scăderea numărului de doze zilnice de levodopa (creșterea intervalului dintre doze, dar nu la peste 6 ore);

• ambele metode de mai sus.

Un efect secundar care apare în terapia cu inhibitor COMT este modificarea culorii urinei (portocaliu), prin acumularea unui metabolit. Aceasta poate fi o sursă de îngrijorare pentru pacienți, motiv pentru care aceștia trebuie, în prealabil, informați.

Strategiile terapeutice în boala Parkinson sunt diferite, în funcție de stadiul evolutiv al bolii și relația temporală cu momentul stabilirii pentru prima dată a diagnosticului de boală Parkinson.

A. TRATAMENTUL ÎN BOALA PARKINSON RECENT DIAGNOSTICATĂ

După stabilirea diagnosticului pozitiv de boală Parkinson, se impune ca medicul neurolog să explice detaliat pacientului natura și evoluția bolii, care sunt posibilitățile terapeutice existente (insistând asupra faptului că în prezent o astfel de boală neurodegenerativă nu poate fi vindecată, dar există un tratament patogenic și simptomatic care poate ameliora semnificativ, din punct de vedere în special motor, performanțele pacientului și calitatea vieții sale zilnice pe termen îndelungat), care sunt posibilele complicații ale medicamentelor utilizate (riscul de complicații motorii și non-motorii la medicamentele dopaminergice, în particular la levodopa, care în același timp este cel mai eficient medicament cunoscut, sub aspectul ameliorării motorii) și faptul că, sub tratament, boala va continua să evolueze, dar că această evoluție are o rapiditate de evoluție diferită de la individ la individ și că, prin prisma rezultatelor studiilor clinice, unele dintre medicamentele utiizate pot încetini, dar nu pot opri, această evoluție, și în acelașI timp pot scădea riscul de apariție a complicațiilor motorii (fără ca aceste medicamente să aibă eficacitatea simptomatică a levodopei, sub aspect motor).

În cazul depistării unei forme juvenile de boală Parkinson, trebuie insistat asupra decelării și a unor alte semne neurologice, în special fenomene distonice. De asemenea, diagnosticul de formă juvenilă de boală Parkinson trebuie să ne determine să insistăm în anamneză asupra existenței eventuale și a unor alte cazuri de boală în aceeași familie, șansa de a ne afla în fața unei forme genetice cunoscute, mai rare, de boală Parkinson, fiind mai mare. Într-o astfel de situație se poate recurge la efectuarea de teste genetice de laborator (inexistente în prezent în țara noastră).

O dată diagnosticul de boala Parkinson stabilit, trebuie ca medicul să insiste ca pacientul să înțeleagă că scopul major al terapiei antiparkinsoniene actuale este acela de ameliorare semnificativă a invalidității motorii și a calității vieții zilnice (chiar dacă nu dispar toate semnele clinice ale bolii, care oricum în timp se vor accentua mai mult sau mai puțin lent) și de întârziere a complicațiilor motorii și nonmotorii (legate de însuși tratamentul dopaminergic și/sau evoluția naturală a bolii).

Tratamentul bolii Parkinson recent diagnosticate și cu debut clinic recent

În aceste condiții, în situația pacientului tânăr (sub 65 de ani) recent diagnosticat cu boală Parkinson, ținând seama de riscul său crescut ca, în timp, să dezvolte complicații motorii și nonmotorii medicamentoase, se poate recurge la:

a.       Terapie monodrog cu un inhibitor de MAO-B (rasagilină sau, mai puțin recomandabil, selegilină, nivel de recomandare A, Horstink et al., 2006), cu efecte simptomatice mai reduse decât cele ale levodopei și agoniștilor dopaminergici dar cu administrare convenabilă, o dată pe zi și cu posibil efect de modificare favorabila a evolutiei bolii pentru rasagilină (Olanow et al., 2009). Terapia monodrog cu inhibitor de MAO-B este de preferat mai ales dacă simptomatologia nu interferă deocamdată cu funcționalitatea vieții zilnice.

b.      Terapie monodrog cu un agonist dopaminergic (pramipexol standard sau cu eliberare prelungita, ropinirol standard sau cu eliberare prelungită, rotigotin㠖 toate cu nivel de recomandare A (Horstink et al., 2006, Rascol și Perez-Lloret, 2009) sau, posibil dar mai puțin recomandabil din cauza reacțiilor adverse, bromocriptin㠖 nivel de recomandare B), cu un risc mai scăzut pentru dezvoltarea ulterioară a complicațiilor motorii decât levodopa (evidențe de nivel A) dar cu efecte simptomatice mai reduse decât levodopa (Horstink et al., 2006). Se recomanda in prezent evitarea agonistilor dopaminergici ergolinici ( derivati din secara cornuta ) datorita riscului rar dar demonstrat semnificativ statistic de complicatii fibrotice severe ( valvulopatii cardiace, fibroza pulmonara, fibroza retroperitoneala, s.a. ).

c.       Terapie monodrog cu amantadină sau, mai puțin recomandabil din cauza reacțiilor adverse, anticolinergic (nivel de recomandare B), cu efecte simptomatice mai reduse decât cele ale levodopei (Horstink et al., 2006).

d.      Terapie monodrog cu levodopa (asociată cu un inhibitor de decarboxilază) – nivel de recomandare A (Horstink et al., 2006) – dacă situația socio-profesională impune o ameliorare motorie rapidă care nu permite o perioadă lungă de titrare cu agonist dopaminergic. Dintre toate variantele terapeutice, levodopa are cele mai importante efecte benefice simptomatice însă asociază cel mai mare risc de dezvoltare a complicațiilor motorii.

În cazul pacienților peste 65 de ani terapia se începe, de regulă, direct cu levodopa (asociată cu un inhibitor de decarboxilază) în monoterapie.

Niciuna dintre recomandările de mai sus nu este absolut obligatorie în relație cu vârsta, oricare dintre opținui fiind corectă dacă există argumente individuale medicale, economice și/sau sociale și nu există contraindicații.

Tratamentul bolii Parkinson recent diagnosticate dar într-un stadiu mai avansat de evoluție

Se începe tratamentul cu rasagilină, agonist dopaminergic sau levodopa (asociată cu un inhibitor de decarboxilază), urmărindu-se ameliorarea simptomelor parkinsoniene prin creșterea progresivă a dozelor și asocieri între medicamente, dacă este nevoie (vezi mai jos, “Tratamentul bolii Parkinson avansate”).

Terapia cu levodopa se poate institui precoce șI dacă celelalte alternative terapeutice menționate mai sus nu sunt suficient de eficiente (dar numai dacă schemele de titrare au fost corect respectate până la atingerea dozelor recunoscute ca având eficacitate clinică) sau dacă induc reacții secundare greu de tolerat.

În particular pentru tremorul parkinsonian, studiile clinice au demonstrat o eficacitate semnificativă a dozelor chiar mai mici decât cele necesare ameliorării celorlalte simptome parkinsoniene, pentru pramipexol și ropinirol; de asemenea, opinia unor experți este că pentru tremor poate fi adesea util propranololul în doze de 40-120 mg/zi (evident doar dacă nu sunt alte contraindicații de asociere a unui betablocant, determinate de comorbiditate). Cu toate astea, studiile care au analizat terapia cu beta-blocante pentru tremor în boala Parkinson sunt inconcludente din punctul de vedere al medicinei bazate pe dovezi (Crosby et al., 2003).

B. TRATAMENTUL ÎN BOALA PARKINSON AVANSATĂ

Tratamentul bolii Parkinson este prin definiție un tip de terapie bazat pe asocieri multiple de medicamente în stadiile mai avansate de evoluție, care necesită de la o etapă la alta reevaluare și individualizare.

Pe măsură ce boala progresează în timp, tulburările motorii în special, dar și celelalte simptome parkinsoniene se agravează și vor afecta calitatea vieții zilnice și independența pacientului pentru efectuarea activităților curente. O a doua mare problemă care se ridică la majoritatea acestor paciențI este apariția complicațiilor medicamentoase induse de medicația dopaminergică, în mod particular de levodopa.

De aceea, pe de o parte se impune introducerea la un moment dat a tratamentului cu levodopa (dacă nu a fost introdus chiar de la început), deoarece acest medicament este în prezent cel mai eficient din punct de vedere al controlului simptomatologiei motorii, dar, pe de altă parte, crește riscul de apariție a fluctuațiilor motorii și non-motorii precum și a diskineziilor induse de levodopa (v. mai sus factorii de risc șI mecanismele acestor complicații, a căror cunoaștere ghidează modul de conducere a tratamentului, care trebuie să fie strict individualizat).

Pentru pacienții tratați inițial cu inhibitor de MAO-B, anticolinergice sau amantadină  sau o combinație între aceste medicamente, când tulburările motorii se agravează si au impact functional negativ, se va introduce fie un agonist dopaminergic, fie levodopa (Punct bun practic, Horstink et al., 2006). Alegerea între adăugarea de agonist dopamnergic și levodopa se face punând în balanță necesitatea ameliorării simptomelor motorii (mai importantă pentru levodopa) cu riscul de dezvoltare a complicațiilor motorii (mai redus pentru agoniștii dopaminergici). Astfel, în acest stadiu, agoniștii dopaminergici ar fi preferabili pentru pacienții mai tineri și levodopa pentru pacienții mai vârstnici.

Pentru pacienții tratați inițial cu un agonist dopaminergic, diminuarea răspunsului terapeutic impune inițial creșterea progresivă a dozelor acelui medicament până la restabilirea controlului simptomatologiei (dacă nu apar reacții secundare semnificative) – Punct bun practic, Horstink et al., 2006, dar fără a depăși dozele maxime recomandate (4,5 mg pantru pramipexol, 24mg pentru ropinirol și, respectiv, 16 mg pentru rotigotină). Este posibilă de asemenea și opțiunea schimbării agonistului dopaminergic (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006), care se face de pe o zi pe alta, respectând echivalențele de doze (Thobois, 2006).

Dacă nu se obține un răspuns terapeutic optim se asociază levodopa (asociată cu un inhibitor de decarboxilază) la cele mai mici doze eficiente (Punct bun practic, Horstink et al., 2006). Dacă după această asociere răspunsul terapeutic devine suboptimal se asociază la schema deja existentă inhibitor de COMT (entacapone), câte un comprimat de 200 mg la fiecare priză de levodopa, ulterior urmând a se ajusta doza de levodopa dacă apar diskinezii medicamentoase (nivel de recomandare A, Deane et al., 2004). Dacă se obține un răspuns stabil sub asocierea de mai sus, comprimatele de levodopa asociată cu un inhibitor de decarboxilază și de entacapone se pot înlocui cu câte un comprimat de Stalevo (levodopa asociat cu carbidopa și entacapone), la doze echivalente de levodopa; pe perioada ajustării dozelor este însă preferabil să se folosească însă separat comprimate de levodopa și de entacapone.

O altă variantă posibilă de suplimentare a tratamentului pentru bolnavul aflat deja în tratament cu agonist dopaminergic este asocierea de rasagilină (Punct bun practic).

Dacă în oricare dintre etapele de mai sus apar fluctuații motorii și non-motorii și/sau diskinezii medicamentoase, se tentează reducerea dozei de levodopa sau divizarea ei în mai multe doze (fiecare doză fiind de preferat însoțită de 200 mg de entacapone) și creșterea dozei sau schimbarea agonistului dopamnergic. Pentru tratamentul dikneziilor este de preferat și asocierea amantadinei (antiparkinsonian moderat dar cu efecte importante de reducere a diskineziilor – nivel de recomandare A, Snow et al., 2000, Luginger et al., 2000).

Pentru pacienții tratați inițial cu levodopa, la care simptomatologia se agravează, se asociază entacapone, după principiile de mai sus (Punct bun practic, Deane et al., 2004). Dacă răspunsul terapeutic devine insuficient, se asociază un agonist dopaminergic, după principiile prezentate mai sus, cu eventuala reducere a dozelor zilnice totale de levodopa (Punct bun practic, Horstink et al., 2006). Și în această situație asocierea amantadinei este utilă în prevenția diskineziilor (nivel de recomandare A, Snow et al., 2000, Luginger et al., 2000).

Pentru pacienții cu boala Parkinson în stadiu avansat în care apar fluctuații motorii și/sau non-motorii asociate sau nu cu diskinezii se păstrează asocierea medicamentoasă bazată pe levodopa asociată cu inhibitor de decarboxilază și entacapone, cu agonist dopamnergic, eventual și cu rasagilină sau selegilină și se tentează ajustarea dozelor și ajustarea orarului de administrare a medicamentelor. În acest stadiu, dacă răspunsul terapeutic nu este satisfăcător, există indicația majoră de a se recurge la tratamentul chirurgical (vezi mai jos) sau la instituirea tratamentului cu gel intestinal cu levodopa/carbidopa (Duodopa), cu administrare continuă în cursul zilei pe dispozitiv cu sondă enterală instalată laparoscopic (Punct bun practic, Devos et al., 2009). Această manevră va fi efectuată doar în clinici universitare de neurologie care au competența necesară dobândită în urma unei instruiri dedicate.

Uneori se pot observa situații în care, deși pacientul are o schemă terapeutică complexă și completă, corect utilizată, poate să apară o agravare semnificativă a simptomatologiei parkinsoniene ca expresie a instalării unei rezistențe terapeutice. În această situație se recomandă fie înlocuirea preparatului de levodopa utilizat cu o formă orală dispersibilă de levodopa, fie, cel mai bine, administrarea parenterală a unui agonist dopaminergic (apomorfina – neînregistrată în țara noastră deocamdată) pentru un interval de timp limitat, după care adesea se observă reapariția răspunsului terapeutic adecvat la reinstituirea tratamentului anterior (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006).

Din păcate, mai ales la pacienții cu boală Parkinson care evoluează de mulți ani, chiar sub un regim medicamentos corect condus de-a lungul anilor, vor apărea într-o proporție importantă complicațiile motorii și non-motorii, atât cele induse de medicație, cât și cele datorate extensiei leziunilor degenerative la nivelul SNC, în special în trunchiul cerebral. Trebuie menționat faptul că aceste ultime complicații motorii (în special tulburările de inițiere a mersului, de blocaj motor, tulburările de echilibru și căderile frecvente) nu sunt ameliorate semnificativ de nici o formă de tratament medicamentos sau chirurgical.

Pentru pacienții cu boală Parkinson și depresie asociată se asociază fie un antidepresiv triciclic (Punct bun practic, Horstink et al., 2006), cu supraveghere cardiologică dat fiind riscul de cardiotoxicitate, fie un inhibitor selectiv de recaptare a serotoninei (Punct bun practic, Horstink et al., 2006) – este total contraindicată însă asocierea acestuia din urmă cu un inhibitor de MAO-B (rasagilină sau selegilină). Asocierea altor antidepresive se poate face individualizat în cazuri bine justificate, nefiind înregistrate pentru depresia din boala Parkinson dar nici contraindicate. Agoniștii dopaminergici (pramipexol și ropinirol) par să amelioreze nu numai simptomele motorii dar și depresia la pacienți cu boală Parkinson (Leentjens et al., 2009, Rektorova et al., 2008).

Pentru pacienții cu boală Parkinson și demență asociată se folosesc inhibitori de colinesteraze, de elecție fiind rivastigmina (nivel de recomandare A) dar putându-se folosi, în cazul în care rivastigmina nu este tolerată, și donepezilul (nivel de recomandare C) sau galantamina (nivel de recomandare C) - Horstink et al., 2006. În același timp, trebuie eliminate din schema de tratament medicamentele care pot agrava simptomele cognitive (anitcolinergice, amantadină, antidepresive triciclice, oxibutinină, benzodiazepine).

Pentru pacienții cu boală Parkinson care dezvoltă tulburări psihotice se folosește de elecție clozapina (nivel de recomandare A, Parkinson Study Group, 1999), în doze de 25-100 mg/zi, cu monitorizarea strictă a hemoleucogramei, întrucât poate induce într-un procent mic (0,38%) de cazuri lecuopenie cu agranulocitoza (Honigfeld et al., 1998). O altă alternativă este folosirea quetiapinei (nivel de recomandare B, Miyasaki et al., 2006). Alte psihotice sunt contraindicate, fie din cauza efectelor lor de agravare a parkinsonismului (chiar și pentru unele neuroleptice atipice), fie pentru că nu există studii de eficacitate, toleranță și profil de siguranță la pacienții cu boală Parkinson. Se pot folosi și inhibitorii de colinesteraz㠖 rivastigmina (nivel de recomandare B) sau donepezilul (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006).

Pentru pacienții cu boală Parkinson și tulburări ale somnului, disomnia parkinsoniană poate fi parțial prevenită prin utilizarea medicației antiparkinsoniene (în particular levodopa cu eliberare controlată, levodopa asociată cu inhibitor de decarboxilază și inhibitor de COMT sau agoniști dopaminergici cu eliberare controlată). Pentru somnolența diurnă (determinată de modificări patogenice legate de însuși procesul neurodegenerativ dar și de unele medicamente antiparkinsoniene, sedative și antidepresive) se pot recomanda substanțe stimulante precum suplimentarea de cofeină, medicamente vigilizante (metilfenidat 5-10 mg/zi sau modafinil  100-200 mg/zi – încă neînregistrate în România). Tulburarea comportamentală a somnului REM este ameliorată prin administrarea, înainte de culcare, a unei prize unice de clonazepam ( 0,5-1 mg).

Pentru ameliorarea tulburărilor motorii și non-motorii induse de levodopa, tratamentul trebuie strict individualizat, având însă în vedere unele recomandări ale experților în domeniu (Jankovic JJ, 2002), modificate și adaptate la posibilitățile actuale și de perspectivă imediată din țara noastră (unde nu este menționat nivelul de recomandare este vorba de opinia experților):

1. Tratamentul fluctuațiilor din boala Parkinson

a. pentru fenomenul de deteriorare de sfârșit de doză („wearing- off“):

• creșterea frecvenței dozelor de levodopa (Punct bun practic, Horstink et al., 2006)

• utilizarea de preparate de levodopa cu eliberare controlată (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006)

• utilizarea agoniștilor dopaminergici (pramipexol sau ropinirol, nivel de recomandare A, Horstink et al., 2006)

• asocierea inhibitorilor de MAO-B (nivel de recomandare A, Horstink et al., 2006)

• asocierea inhibitorilor de COMT (nivel de recomandare A, Horstink et al., 2006)

• utilizarea apomorfinei

• tratament chirurgical

b. pentru răspunsul de tip „delayed-on/no-on“:

• administrarea medicației înainte de masă

• reducerea cantității de proteine din alimentație

·  asocierea de domperidone 10 – 30 mg/ zi ( 10 mg cu 20-30 min inaintea meselor

   principale )

• utilizarea de antiacide

• folosirea formelor lichide, dispersibile de levodopa (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006)

• utilizarea apomorfinei

c. pentru fenomenele de „off“ (motorii și non-motorii):

• creșterea dozelor și frecvenței administrării de levodopa (Punct bun practic, Horstink et al., 2006)

• administrarea înainte de mese

• folosirea formelor lichide, dispersibile de levodopa

• utilizarea apomorfinei

• tratament chirurgical – stimularea cerebrală profundă la nivelul nucleului subtalamic (nivel de recomandare B, Horstink et al., 2006)

d. pentru fenomenele de „on-off“:

• folosirea agoniștilor dopaminergici

• folosirea medicației dopaminergice parenterale (apomorfina) sau a formelor de infuzie continuă cu levodopa (duodopa)

e. pentru fenomenul de „freezing“ (care nu întotdeauna este determinat de terapia cu levodopa):

• creșterea dozelor de levodopa

• folosirea agoniștilor dopaminergici

• folosirea inhibitorilor de MAO-B

• reeducare funcțională a mersului

• tratament chirurgical

2. Tratamentul diskineziilor din boala Parkinson

a. pentru diskinezia de vârf de doză:

• reducerea fiecărei doze de levodopa (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006)

• utilizarea agoniștilor dopaminergici, cu scăderea dozelor de levodopa

• utilizarea amantadinei (nivel de recomandare A,  Horstink et al., 2006)

• utilizarea clozapinei (nivel de recomandare A, Horstink et al., 2006)

• utilizarea antagoniștilor de glutamat (doar în studii clinice)

• utilizarea toxinei botulinice

• tratament chirurgical – stimularea cerebrală profundă la nivelul nucleului subtalamic (nivel de recomandare B, Horstink et al., 2006)

b. pentru diskineziile difazice:

• creșterea fiecărei doze de levodopa

• utilizarea agoniștilor dopaminergici

• utilizarea toxinei botulinice

• tratament chirurgical

3. Tratamentul efectelor secundare proprii induse de levodopa

a. periferice:

• greață, vărsături, anorexie:

– domperidone (nivel de recomandare B, Horstink et al., 2006)

– hidroxizin, ciclizină

– ondansetron

– suplimentarea dozelor de carbidopa (inexistentă în prezent în România ca medicament separat de preparatele cu levodopa)

– eliminarea medicației anticolinergice

• hipotensiune ortostatică:

– midodrină (nivel de recomandare A, Jankovic et al., 1993, Low et al., 1997)

–  fludrocortizon (Punct bun practic, Hoehn, 1975)

– suplimentarea clorurii de sodiu în alimentație

– suplimentarea dozelor de carbidopa (inexistentă în prezent în România ca medicament separat de preparatele cu levodopa)

– utilizarea ciorapilor elastici medicali

b. centrale:

• coree, stereotipii:

– reducerea dozelor de levodopa

– reducerea sau excluderea eventualelor anticolinergice

– introducerea amantadinei

– asocierea yohimbinei

– asocierea de antagoniști de glutamat

– tratament chirurgical

• distonie (nu întotdeauna determinată de levodopa, uneori face parte din tabloul bolii înseși):

– reducerea dozelor de levodopa (dacă distonia apare ca manifestare a diskineziei difazice, se crește doza)

– preparate de levodopa cu eliberare controlată

– utilizarea de anticolinergice

– utilizarea de antidepresive triciclice

– utilizarea baclofenului, tizanidinei sau mexiletinei

– utilizarea de agoniști dopaminergici

– litiu (sub controlul riguros al litemiei)

– utilizarea toxinei botulinice

– tratament chirurgical

• mioclonusul (nu întotdeauna este determinat de levodopa)

– reducerea dozelor de levodopa

– utilizarea clonazepamului

– utilizarea valproatului

• akathisia (nu întotdeauna este determinat de levodopa)

– utilizarea anxioliticelor

– utilizarea propranololului

• halucinațiile (determinate de levodopa sau alte medicamente sau stări comorbide)

– reducerea dozelor de levodopa

– utilizarea clozapinei

– utilizarea ondansetronei

TRATAMENTUL CHIRURGICAL

Tratamentele chirurgicale prezente și posibile în boala Parkinson constau în:

• Leziuni ablative și/sau stimulare cerebrală profundă la nivelul talamusului, globus pallidus intern, nucleu subtalamic.

• Transplantul de mezencefal fetal uman, mezencefal fetal porcin, alte surse (celule stem sau celule din corpul carotidian), cu sau fără factori trofici.

Pentru boala Parkinson, tratamentul chirurgical de elecție practicat astăzi este stimularea cerebrală profundă la nivelul nucleului subtalamic, care este considerat superior celorlalte tipuri de intervenții (opinia experților). Tratamentul chirurgical trebuie rezervat pacienților mai tineri, cu complicații motorii severe, cu complicații motorii severe (perioade prelungite de “off”, diskinezii) care nu mai pot fi controlați corespunzător prin metode farmacologice, care sunt levodopa-responsivi și care nu prezintă afectare cognitivă și psihologică. De asemenea, acesta trebuie efectuat numai în clinici specializate în care există echipe medicale complexe (neurolog, neurochirurg, neurofiziolog, neuroimagist, neuropsiholog ș.a.) cu multă experiență atestată în acest tip de terapie și în care rata de succes este mare și complicațiile sunt reduse. Efectul antiparkinsonian al stimulării subtalamice poate fi spectaculos, unii pacienți putând renunța complet la tratamentul cu levodopa, la alții fiind posibilă reducerea semnificativă a dozei zilnice totale și a numărului de doze de levodopa. Efectul asupra semnelor axiale ca vorbirea, instabilitatea posturală și freezing-ul nu este însă evident. Pentru ameliorarea perioadelor de “off” și a diskineziilor, stimularea nucleului subtalamic beneficiază de un nivel de recomandare B (Horstink et al., 2006).

O analiză recentă a eficacității și a raportului risc/beneficiu realizată de Movement Disorders Society cu privire la diferitele procedee chirurgicale utilizate în boala Parkinson a arătat că în prezent există tendința de a se face din ce în ce mai rar intervenții lezionale (fie și foarte selective) deoarece efectele lor benefice inițiale dispar în timp și, mai mult, favorizează apariția diskineziilor (extrem de greu de controlat terapeutic ulterior), că intervențiile de transplant celular rămân deocamdată doar rezervate studiilor clinice (se impun în prezent o serie de clarificări în principal de ordin biologic în acest domeniu), în timp ce intervențiile de stimulare cerebrală profundă bilaterală (cu respectarea extrem de riguroasă a indicațiilor și contraindicațiilor), mai ales asupra nucleului subtalamic, rămân deocamdată singurele a căror indicație pare să se mențină, acestea fiind din ce în ce mai mult folosite, deși se pun în discuție o serie de efecte adverse, cum ar fi tulburarea cognitivă și modificările comportamentale (Benabid et al., 2009).

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

1.       Benabid AL, Chabardes S, Mitrofanis J, Pollak P. Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus for the treatment of Parkinson's disease. Lancet Neurol. 2009;8:67-81.

2.       Crosby NJ, Deane KH, Clarke CE. Beta-blocker therapy for tremor in Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(1):CD003361.

3.       Deane KH, Spieker S, Clarke CE. Catechol-O-methyltransferase inhibitors for levodopa-induced complications in Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(4):CD004554.

4.       Devos D; French DUODOPA Study Group. Patient profile, indications, efficacy and safety of duodenal levodopa infusion in advanced Parkinson's disease. Mov Disord. 2009;24:993-1000.

5.       Harris JM, Fahn S – Genetics of Movement Disorders, in: Rosenberg RN, Prusiner SB, DiMauro S, Barchi RL, Nestler EJ (eds.). The molecular and genetic basis of neurologic and psychiatric disease, 3-rd edition, 351-368, Butterworth Heinemann, Philadelphia, 2003.

6.       Hoehn MM. Levodopa-induced postural hypotension. Treatment with fludrocortisone. Arch Neurol. 1975;32:50-1.

7.       Honigfeld G, Arellano F, Sethi J, Bianchini A, Schein J. Reducing clozapine-related morbidity and mortality: 5 years of experience with the Clozaril National Registry. J Clin Psychiatry. 1998;59 Suppl 3:3-7.

8.       Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U, Deuschl G, Friedman A, Kanovsky P, Larsen JP, Lees A, Oertel W, Poewe W, Rascol O, Sampaio C; European Federation of Neurological Societies; Movement Disorder Society-European Section. Review of the therapeutic management of Parkinson's disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Movement Disorder Society-European Section. Part I: early (uncomplicated) Parkinson's disease. Eur J Neurol. 2006;13:1170-85.

9.       Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U, Deuschl G, Friedman A, Kanovsky P, Larsen JP, Lees A, Oertel W, Poewe W, Rascol O, Sampaio C; European Federation of Neurological Societies; Movement Disorder Society-European Section. Review of the therapeutic management of Parkinson's disease. Review of the therapeutic management of Parkinson's disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies (EFNS) and the Movement Disorder Society-European Section (MDS-ES). Part II: late (complicated) Parkinson's disease. Eur J Neurol. 2006;13:1186-202.

10.   Jankovic J, Gilden JL, Hiner BC, Kaufmann H, Brown DC, Coghlan CH, Rubin M, Fouad-Tarazi FM. Neurogenic orthostatic hypotension: a double-blind, placebo-controlled study with midodrine. Am J Med. 1993;95:38-48.

11.   Jankovic J, Tolosa E (eds.) – Parkinson’s disease & movement disorders, 4-th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2002.

12.   Leentjens AF, Koester J, Fruh B, Shephard DT, Barone P, Houben JJ. The effect of pramipexole on mood and motivational symptoms in Parkinson's disease: a meta-analysis of placebo-controlled studies. Clin Ther. 2009;31:89-98.

13.   Low PA, Gilden JL, Freeman R, Sheng KN, McElligott MA. Efficacy of midodrine vs placebo in neurogenic orthostatic hypotension. A randomized, double-blind multicenter study. Midodrine Study Group. JAMA. 1997;277:1046-51.

14.   Luginger E, Wenning GK, Bösch S, Poewe W. Beneficial effects of amantadine on L-dopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease. Mov Disord. 2000;15:873-8.

15.   Miyasaki JM, Martin W, Suchowersky O et al – Practice parameter: Initiation of treatment for Parkinson’s disease: An evidence-based review: Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 58(1):11-7, 2002.

16.   Miyasaki JM, Shannon K, Voon V, Ravina B, Kleiner-Fisman G, Anderson K, Shulman LM, Gronseth G, Weiner WJ; Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice Parameter: evaluation and treatment of depression, psychosis, and dementia in Parkinson disease (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2006;66:996-1002.

17.   Olanow CW, Watts RL, Koller WC – An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson’s disease (2001): treatment guidelines. Neurology, 56 (11 Suppl 5):S1-S88, 2001.

18.   Olanow CW, Rascol O, Hauser R, Feigin PD, Jankovic J, Lang A, Langston W, Melamed E, Poewe W, Stocchi F, Tolosa E; ADAGIO Study Investigators. A double-blind, delayed-start trial of rasagiline in Parkinson's disease. N Engl J Med. 2009;361:1268-78.

19.   Parkinson Study Group. Low-dose clozapine for the treatment of drug-induced psychosis in Parkinson’s disease. N Engl J Med. 1999; 340:757-763.

20.   Parkinson Study Group. A controlled trial of rasagiline in early Parkinson’s disease. The TEMPO study. Arch Neurol. 2002; 59:1937-1943.

21.   Rascol O, Perez-Lloret S. Rotigotine transdermal delivery for the treatment of Parkinson's disease. Expert Opin Pharmacother. 2009;10:677-91.

22.   Rektorova I, Balaz M, Svatova J, Zarubova K, Honig I, Dostal V, Sedlackova S, Nestrasil I, Mastik J, Bares M, Veliskova J, Dusek L. Effects of ropinirole on nonmotor symptoms of Parkinson disease: a prospective multicenter study. Clin Neuropharmacol. 2008;31:261-6.

23.   Snow BJ, Macdonald L, Mcauley D, Wallis W. The effect of amantadine on levodopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease: a double-blind, placebo-controlled study. Clin Neuropharmacol. 2000;23:82-5.

24.    Starr PA, Vitek JL, Bakay RA – Ablative surgery and deep brain stimulation for Parkinson’s disease. Neurosurgery, 43:989-1013, 1998.

25.   Sudarsky LR – Movement disorders, in: Samuels MA (ed.). Manual of neurologic therapeutics, 7-th edition, 388-409, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2004.

26.   Thobois S. Proposed dose equivalence for rapid switch between dopamine receptor agonists in Parkinson's disease: a review of the literature. Clin Ther. 2006;28:1-12